Depresioni është një nga çështjet më të zakonshme të shëndetit mendor në Shtetet e Bashkuara. Hulumtimet aktuale sugjerojnë se depresioni vjen nga një kombinim i aspekteve gjenetike, biologjike, ekologjike dhe psikologjike. Depresioni është një çrregullim i madh psikiatrik në mbarë botën me një tendosje të konsiderueshme ekonomike dhe psikologjike në shoqëri. Për fat të mirë, depresioni, madje edhe rastet më të rënda, mund të trajtohet. Më parë se trajtimi mund të fillojë, aq më efektive është.

Si rezultat, megjithatë, ekziston nevoja për biomarkues të fuqishëm që do të ndihmojnë në përmirësimin e diagnozës me qëllim që të përshpejtojë procesin e zbulimit të barnave dhe / ose ilaçeve për çdo pacient me këtë çrregullim. Këto janë indikatorë objektivë, periferikë fiziologjik, të cilët prezenca mund të përdoret për të parashikuar probabilitetin e shfaqjes ose ekzistencës së depresionit, stratifikohen sipas ashpërsisë ose simptomatologjisë, tregojnë parashikimin dhe prognozën ose mbikëqyrin reagimin ndaj ndërhyrjeve terapeutike. Qëllimi i artikullit vijues është të tregojë njohuri të kohëve të fundit, sfidat aktuale dhe perspektivat e ardhshme në lidhje me zbulimin e një shumëllojshmërie biomarkers për depresion dhe si këto mund të ndihmojnë në përmirësimin e diagnozës dhe trajtimit.

Biomarkues për Depresionin: Vështrime të kohëve të fundit, Sfidat aktuale dhe perspektivat e ardhshme

Abstrakt

Një bollëk i hulumtimit ka implikuar qindra biomarkerë të supozuar për depresion, por ende nuk i ka sqaruar plotësisht rolet e tyre në sëmundjen depresive ose ka vendosur atë që është e parregullt në të cilën pacientët dhe si mund të përdoren informacionet biologjike për të rritur diagnozën, trajtimin dhe prognozën. Kjo mungesë progresi është pjesërisht për shkak të natyrës dhe heterogjenitetit të depresionit, në lidhje me heterogjenitetin metodologjik brenda literaturës kërkimore dhe grupit të madh të biomarkuesve me potencial, shprehja e të cilave shpesh ndryshon sipas shumë faktorëve. Ne shqyrtojmë literaturën në dispozicion, që tregon se shënuesit që përfshihen në proceset inflamatore, neurotrofike dhe metabolike, si dhe komponentët e sistemit neurotransmitues dhe neuroendokrinë, paraqesin kandidatë shumë premtues. Këto mund të maten nëpërmjet vlerësimeve gjenetike dhe epigjenetike, transkriptomike dhe proteomike, metabolomike dhe neuroimaging. Përdorimi i qasjeve të reja dhe programeve të kërkimit sistematik tani kërkohet për të përcaktuar nëse dhe cilat biomarkerë mund të përdoren për të parashikuar përgjigje ndaj trajtimit, stratifikojnë pacientët tek trajtimet specifike dhe zhvillojnë synime për ndërhyrje të reja. Ne konkludojmë se ka shumë premtime për zvogëlimin e barrës së depresionit përmes zhvillimit dhe zgjerimit të mëtejshëm të këtyre rrugëve kërkimore.

Keywords: çrregullim humor, çrregullime të mëdha depresive, inflamacion, përgjigje trajtimi, shtresim, mjekësi të personalizuar

Prezantimi

Sfidat në Shëndetin Mendor dhe Çrregullimet e Humorit

Megjithëse psikiatria ka një barrë të lidhur me sëmundjen më të madhe se çdo kategori e vetme diagnostikuese mjekësore, 1 është një dallim nderimi ende i dukshëm në mes të shëndetit fizik dhe mendor në shumë fusha, duke përfshirë financimin e kërkimit, 2 dhe publikimin.3 Ndër vështirësitë me të cilat ballafaqohet shëndeti mendor është mungesa e konsensusit përreth klasifikimit, diagnozës dhe trajtimit që buron nga një kuptim jo i plotë i proceseve që i nënshtrojnë këto çrregullime. Kjo është shumë e dukshme në çrregullimet e humorit, kategoria që përbën barrën e vetme më të madhe në shëndetin mendor.3 Çrregullimi më i përhapur i humorit, çrregullimi i madh depresiv (MDD), është një sëmundje komplekse dhe heterogjene në të cilën deri në 60% një shkallë rezistence ndaj trajtimit që zgjat dhe përkeqëson episodet. Për çrregullimet e humorit dhe në fushën më të gjerë të shëndetit mendor, rezultatet e trajtimit do të përmirësoheshin me zbulimin e nëntipave të qëndrueshme dhe homogjene brenda (dhe të gjithë) kategorive diagnostike, me të cilat trajtimet mund të stratifikohen. Në njohje të kësaj, janë duke u nisur iniciativat globale për të përcaktuar nëntipet funksionale, të tilla si kriteret e domain-it të kërkimit. 4 Është vërejtur se shënuesit biologjikë janë kandidatë prioritarë për subtyping çrregullime mendore.5

Përmirësimi i reagimit ndaj trajtimeve për depresion

Megjithë një gamë të gjerë opsionesh trajtimi për depresion të madh, vetëm rreth një e treta e pacientëve me MDD arrijnë remision edhe kur marrin trajtim optimal antidepresant sipas udhëzimeve të konsensusit dhe përdorimit të kujdesit të bazuar në matje dhe normat e përgjigjes ndaj trajtimit duket të bien me çdo trajtim të ri .7 Për më tepër, depresioni rezistent ndaj trajtimit (TRD) shoqërohet me dëmtime funksionale, vdekshmëri, morbiditet dhe episode periodike ose kronike në afat të gjatë. 8,9 Kështu, marrja e përmirësimeve në përgjigjen ndaj trajtimit në çdo fazë klinike do të siguronte përfitime më të gjera për rezultatet e përgjithshme në depresion. Megjithë barrën e konsiderueshme që i atribuohet TRD, hulumtimi në këtë fushë ka qenë i rrallë. Përkufizimet e TRD nuk janë të standardizuara, pavarësisht nga përpjekjet e mëparshme: disa kritere të 4 kërkojnë vetëm një provë trajtimi që nuk arrin të arrijë një reduktim të rezultatit të simptomave 50% (nga një matje e validuar e ashpërsisë së depresionit), ndërsa të tjerat kërkojnë mos arritje të remizionit të plotë ose mosrezultim ndaj të paktën dy antidepresantëve në mënyrë adekuate të testuar të klasave të ndryshme brenda një episodi që do të konsiderohet TRD.4,10 Për më tepër, stadiumi dhe parashikimi i rezistencës së trajtimit përmirësohet duke shtuar tiparet klinike kyçe të ashpërsisë dhe kronikitetit në numrin e trajtimeve të dështuara.9,11 Megjithatë, kjo mospërputhje në përkufizim e bën interpretimin e literaturës kërkimore mbi TRD një detyrë edhe më komplekse.

Në mënyrë që të përmirësohet reagimi ndaj trajtimeve, është shumë e dobishme të identifikohen faktorët e rrezikut parashikues të mospërmbushjes. Janë karakterizuar disa parashikues të përgjithshëm të TRD, përfshirë mungesën e remizionit të plotë pas episodeve të mëparshme, ankthit komorbid, vetëvrasjes dhe fillimit të hershëm të depresionit, si dhe personalitetit (sidomos ekstraversionit të ulët, varësisë së ulët shpërblimi dhe neuroticizmit të lartë) dhe faktorëve gjenetikë. Këto rezultate konfirmohen nga përmbledhjet që sintetizojnë provat veçmas për trajtimin farmakologjik 12 dhe psikologjik 13 për depresionin. Masat kundër depresionit dhe terapitë kognitive-sjellëse tregojnë një efikasitet pothuajse të krahasueshëm, 14 por për shkak të mekanizmave të ndryshëm të veprimit të tyre mund të pritet që të ketë parashikues të ndryshëm të përgjigjes. Ndërsa trauma në jetë të hershme ka qenë prej kohësh e lidhur me rezultate më të dobëta klinike dhe përgjigje të reduktuara ndaj trajtimit, indikacionet e hershme të 15 tregojnë se njerëzit me një histori të traumave të fëmijërisë mund të reagojnë më mirë ndaj terapive psikologjike sesa farmakologjike.16 Përkundër kësaj, mbizotëron paqartësia dhe personalizimi i vogël shtresimi i trajtimit ka arritur praktikën klinike.17

Ky shqyrtim përqendrohet në provat që mbështesin dobinë e biomarkuesve si mjete klinike potencialisht të dobishme për të rritur përgjigjen ndaj trajtimit për depresion.

Biomarkers: Sistemet dhe Burimet

Biomarkuesit sigurojnë një objektiv të mundshëm për identifikimin e parashikuesve të reagimit ndaj ndërhyrjeve të ndryshme. 19 Evidenca deri më sot sugjeron që shënuesit që pasqyrojnë aktivitetin e sistemeve inflamatore, neurotransmitor, neurotrofike, neuroendokrine dhe metabolike mund të jenë në gjendje të parashikojnë rezultatet e shëndetit mendor dhe fizik në individët aktualisht në depresion , por ka shumë mospërputhje midis gjetjeve.20 Në këtë rishikim, ne fokusohemi në këto pesë sisteme biologjike.

Për të arritur një kuptim të plotë të rrugëve molekulare dhe kontributin e tyre në çrregullimet psikiatrike, tani është konsideruar e rëndësishme të vlerësohet niveli i shumëfishtë biologjik, në atë që është referuar gjerësisht si një qasje omics .21 Figura 1 ofron një përshkrim të ndryshëm nivelet biologjike në të cilat secili prej pesë sistemeve mund të vlerësohet, dhe burimet e mundshme të shënuesve mbi të cilët këto vlerësime mund të ndërmerren. Sidoqoftë, vini re se ndërsa secili sistem mund të inspektohet në secilin nivel të omikave, burimet optimale të matjes ndryshojnë qartë në secilin nivel. Për shembull, imazhi neuro siguron një platformë për vlerësimin indirekt të strukturës ose funksionit të trurit, ndërsa ekzaminimet e proteinave në gjak vlerësojnë drejtpërdrejt shënuesit. Transcriptomics22 dhe metabolomics23 janë gjithnjë e më të popullarizuara, duke ofruar vlerësim të numrave potencialisht të mëdhenj të shënuesve, dhe Projekti i Mikrobiomës Njerëzore tani po përpiqet të identifikojë të gjithë mikroorganizmat dhe përbërjen e tyre gjenetike brenda njerëzve.24 Teknologjitë e reja po rritin aftësinë tonë për t'i matur këto, duke përfshirë edhe burime shtesë ; për shembull, hormone të tilla si kortizoli tani mund të analizohen në flokë ose thonj të gishtave (duke siguruar një indikacion kronik) ose djersë (duke siguruar një matje të vazhdueshme), 25 si dhe në gjak, lëng cerebrospinal, urinë dhe pështymë.

Duke pasur parasysh numrin e burimeve supozuese, niveleve dhe sistemeve të përfshira në depresion, nuk është për t'u habitur që shkalla e biomarkerëve me potencial përkthimor është e gjerë. Veçanërisht, kur merren në konsideratë ndërveprimet midis shënuesve, ndoshta nuk ka gjasa që ekzaminimi i biomarkerëve të vetëm në mënyrë të izoluar të japë rezultate të frytshme për përmirësimin e praktikës klinike. Schmidt et al26 propozoi përdorimin e paneleve të biomarkerëve dhe, më pas, Brand et al27 përshkruajti një panel drafti të bazuar në prova paraprake klinike dhe paraklinike për MDD, duke identifikuar 16 objektiva biomarker strong , secila prej të cilave është rrallë një shënues i vetëm. Ato përmbajnë vëllim të zvogëluar të lëndës gri (në rajone hipokampale, lëvore paraballore dhe ganglione bazale), ndryshime të ciklit cirkadik, hiperkortizolizëm dhe përfaqësime të tjera të hiperaktivizimit të boshtit hipotalamik - hipofizar (HPA), mosfunksionim tiroide, dopaminë e zvogëluar, noradrenalinë ose acid 5-hidroksinindoleaktik , rritja e glutamatit, rritja e superoksid dismutazës dhe peroksidimi i lipideve, adenozina ciklike e zbutur 3?, 5β-monofosfat dhe aktiviteti i rrugës proteina kinase të aktivizuar nga mitogjeni, rritja e citokinave proinflamatore, ndryshimet në triptofan, kinureninë, insulinë dhe polimorfizmat specifike gjenetike Këta tregues nuk janë rënë dakord me konsensus dhe mund të maten në mënyra të ndryshme; është e qartë se puna e përqendruar dhe sistematike duhet të adresojë këtë detyrë të madhe në mënyrë që të provojë përfitimet e tyre klinike.

Qëllimet e këtij shqyrtimi

Si një rishikim i gjerë qëllimisht, ky artikull kërkon të përcaktojë nevojat e përgjithshme për kërkimin e biomarkerëve në depresion dhe shkallën në të cilën biomarkuesit mbajnë potencialin e vërtetë të përkthimit për rritjen e reagimit ndaj trajtimeve. Ne fillojmë duke diskutuar gjetjet më të rëndësishme dhe emocionuese në këtë fushë dhe e drejtojmë lexuesin në komente më specifike që kanë të bëjnë me shënuesit dhe krahasimet përkatëse. Ne përshkruajmë sfidat aktuale me të cilat ballafaqohemi në dritën e dëshmive, në kombinim me nevojat për zvogëlimin e barrës së depresionit. Së fundi, ne shikojmë përpara drejt rrugëve të rëndësishme kërkimore për të përmbushur sfidat aktuale dhe implikimet e tyre për praktikën klinike.

Vështrime të kohëve të fundit

Kërkimi për biomarkues klinikisht të dobishëm për njerëzit me depresion ka gjeneruar hetime të gjera gjatë gjysmë shekulli të fundit. Trajtimet më të përdorura janë konceptuar nga teoria monoamine e depresionit; më pas, hipoteza neuroendokrinike fitoi shumë vëmendje. Në vitet e fundit, hulumtimi më pjellor ka rrethuar hipotezën inflamatore të depresionit. Sidoqoftë, një numër i madh i artikujve relevantë të rishikimit janë fokusuar në të gjitha pesë sistemet; shih Tabelën 1 dhe më poshtë për një përmbledhje të njohurive të fundit në të gjithë sistemet e biomarkerëve. Ndërsa matet në shumë nivele, proteinat e derivuara nga gjaku janë shqyrtuar më gjerësisht dhe sigurojnë një burim biomarkeri që është i përshtatshëm, me kosto efektive dhe mund të jetë më afër potencialit të përkthimit sesa burimet e tjera; Kështu, më shumë detaje u jepet biomarkëtarëve që qarkullojnë në gjak.

Në një rishikim sistematik të fundit, Jani et al20 ekzaminuan biomarkerët me bazë periferike në gjak për depresion në lidhje me rezultatet e trajtimit. Nga vetëm 14 studime të përfshira (të kërkuara deri në fillim të vitit 2013), 36 biomarkerë u studiuan, nga të cilët 12 ishin parashikues të rëndësishëm të indekseve të përgjigjes mendore ose fizike në të paktën një hetim. Ato të identifikuara si faktorë potencialë të rrezikut për mos reagim përfshinin proteina inflamatore: interleukina e ulët (IL) -12p70, raporti i numrit të limfociteve ndaj monociteve; shënjues neuroendokrinë (mosveprimi deksametazonik i kortizolit, kortizol me qarkullim të lartë, hormon i reduktuar i tiroides); shënuesit neurotransmetues (serotonina e ulët dhe noradrenalina); metabolike (kolesterolit lipoprotein me densitet të lartë) dhe faktorëve neurotrofikë (zvogëluar proteina B-lidhëse e kalciumit S100). Më tej kësaj, rishikime të tjera kanë raportuar për shoqërimet midis biomarkerëve shtesë dhe rezultateve të trajtimit.19,28 30 Një përshkrim i shkurtër i shënuesve të supozuar në secilin sistem përshkruhet në seksionet pasuese dhe në Tabelën 2.

Gjetjet inflamatore në Depresion

Që nga punimi seminar i Smith-it që përshkruan hipotezën e makrofagëve, 31 kjo literaturë e vendosur ka gjetur nivele të rritura të shënjuesve të ndryshëm parainflamatorë në pacientë me depresion, të cilat janë shqyrtuar gjerësisht. 32 37 Dymbëdhjetë proteina inflamatore janë vlerësuar në meta-analiza krahasuar me depresionin dhe shëndetin kontrollo popullatat.38 43

IL-6 (P <0.001 në të gjitha meta-analizat; përfshirë 31 studime) dhe CRP (P <0.001; 20 studime) shfaqen shpesh të ngritura dhe të besueshme në depresion. 40 Faktori i nekrozës së tumorit alfa (TNF?) I identifikuar u identifikua në studimet e hershme (P <0.001), 38 por heterogjeniteti substancial e bëri këtë jokonkluziv kur llogariten për hetime më të fundit (31 studime) .40 IL-1? është akoma më e lidhur në mënyrë jo përfundimtare me depresionin, me meta-analiza që sugjerojnë nivele më të larta në depresion (P = 0.03), 41 nivele të larta vetëm në studimet evropiane42 ose nuk ka ndryshime nga kontrollet. 40 Pavarësisht kësaj, një artikull i fundit sugjeroi implikime të veçanta përkthimore për IL- 1?, 44 mbështetur nga një efekt jashtëzakonisht i rëndësishëm i IL-1? acid ribonukleik që parashikon një përgjigje të dobët ndaj ilaqet kundër depresionit; 45 gjetje të tjera më sipër kanë të bëjnë me citokinat që rrjedhin nga gjaku. Proteina kimiotraktante monocite e kemokinës ka treguar ngritje në pjesëmarrësit në depresion në një meta-analizë. 1 Interleukinat IL-39, IL-2, IL-4, IL-8 dhe gama e interferonit nuk ishin shumë të ndryshme midis pacientëve në depresion dhe kontrolleve në një niveli meta-analitik, por megjithatë kanë demonstruar potencial për sa i përket ndryshimit me trajtimin: IL-10 është raportuar si i rritur në ata me depresion të rëndë në mënyrë perspektive dhe kryq, 8 modele të ndryshme të ndryshimit në IL-46 dhe gama e interferonit gjatë trajtimit kanë ndodhur midis përgjigjeve të hershme kundrejt letërkëmbuesve, 10 ndërsa IL-47 dhe IL-4 janë ulur në përputhje me faljen e simptomave.2 Në meta-analiza, ulje të vogla krahas trajtimit janë demonstruar për IL-48, IL-6 ?, IL- 1 dhe CRP.10 Për më tepër, TNF? mund të zvogëlohet vetëm me trajtim në reaguesit dhe një indeks i shënjuesit të përbërë mund të tregojë rritje të inflamacionit në pacientët të cilët më pas nuk i përgjigjen trajtimit.43,49,50 Sidoqoftë është e dukshme që pothuajse të gjitha hulumtimet që shqyrtojnë proteinat inflamatore dhe përgjigjen e trajtimit përdorin provat e trajtimit farmakologjik . Kështu, të paktën disa ndryshime inflamatore gjatë trajtimit ka të ngjarë t'i atribuohen ilaqet kundër depresionit. Efektet e sakta inflamatore të antidepresantëve të ndryshëm nuk janë vërtetuar ende, por provat që përdorin nivelet e CRP sugjerojnë që individët reagojnë ndryshe ndaj trajtimeve specifike të bazuara në inflamacionin bazë: Harley et al43 raportuan CRP të ngritur para trajtimit duke parashikuar një përgjigje të dobët ndaj terapisë psikologjike (njohëse e sjelljes ose ndërpersonale psikoterapi), por një përgjigje e mirë ndaj norttiptilinës ose fluoxetinës; Uher et al51 replikuan këtë gjetje për norttiptilinë dhe identifikuan efektin e kundërt për escitalopram. Në të kundërt, Chang et al52 gjetën CRP më të lartë në përgjigjet e hershme të fluoxetine ose venlafaxine sesa letërkëmbuesit. Për më tepër, pacientët me TRD dhe CRP të lartë i janë përgjigjur më mirë TNF? infliximab antagonist sesa ato me nivele në intervalin normal.53

Së bashku, provat sugjerojnë se edhe kur kontrollojnë për faktorë të tillë si indeksi i masës trupore (BMI) dhe mosha, përgjigjet inflamatore duken të pasakta në përafërsisht një të tretën e pacientëve me depresion.55,56 Megjithatë, sistemi inflamator është jashtëzakonisht kompleks dhe ka biomarkues të shumtë që përfaqësojnë aspekte të ndryshme të këtij sistemi. Kohët e fundit, citokinat e reja romane dhe kemokinat kanë dhënë dëshmi të anomalive në depresion. Këto përfshijnë: proteina makrofag frenues 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxin, faktor granulocyte makrofag koloni-stimulues, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 monocite chemoattractant proteine -4,61 thymus dhe chemokine të rregulluar nga aktivizimi, 62 eotaxin-3, TNFb, 63 interferon gama-induktuar proteina 10,64 serum amyloid A, 65 solucion i brendshëm qelizë intracellulare 66 dhe molekula ngjitëse qelizore vaskulare të tretshme 1.67

Gjetjet e Faktorit të Rritjes në Depresion

Në dritën e rëndësisë së mundshme të faktorëve të rritjes jo-neurotrofike (siç janë ato që lidhen me angiogjenezën), i referohemi biomarkerëve neurogjenë nën përkufizimin më të gjerë të faktorëve të rritjes.

Faktori neurotrofik i rrjedhur nga truri (BDNF) është më i studiuari nga këto. Meta-analizat e shumëfishta demonstrojnë zbutjet e proteinave BDNF në serum, të cilat duket se rriten krahas trajtimit antidepresiv.68 71 Më e fundit nga këto analiza sugjeron që këto shmangie të BDNF janë më të theksuara në pacientët më të depresionuar, por që antidepresantët duket se rrisin nivelet e kësaj proteine ​​edhe në mungesë të faljes klinike.70 proBDNF është studiuar më pak se forma e pjekur e BDNF, por të dy duket se ndryshojnë në mënyrë funksionale (për sa i përket efekteve të tyre në receptorët e tyrosinës kinase B receptorët) dhe ato të fundit provat sugjerojnë që ndërsa BDNF i pjekur mund të zvogëlohet në depresion, proBDNF mund të mbiprodhohet.72 Faktori i rritjes nervore i vlerësuar në mënyrë periferike gjithashtu është raportuar si më i ulët në depresion sesa në kontrollet në një meta-analizë, por mund të mos ndryshohet nga trajtimi antidepresiv pavarësisht se më e dobësuar në pacientët me depresion më të rëndë.73 Gjetje të ngjashme janë raportuar në një meta-analizë për qelizat glialefaktori neurotrofik i prejardhur nga vija.74

Faktori i rritjes endoteliale të enëve të gjakut (VEGF) ka një rol në promovimin e angiogjenezës dhe neurogjenezës së bashku me anëtarët e tjerë të familjes VEGF (p.sh., VEGF-C, VEGF-D) dhe premton depresionin. 75 Pavarësisht nga provat e paqëndrueshme, dy meta-analiza kanë ngritjet e treguara kohët e fundit të VEGF në gjak të pacientëve me depresion krahasuar me kontrollet (në 16 studime; P <0.001) .76,77 Sidoqoftë, VEGF i ulët është identifikuar në TRD78 dhe nivele më të larta kanë parashikuar mosrespektim të trajtimit antidepresiv.79 Nuk kuptohet pse nivelet e proteinave VEGF do të ngriheshin, por pjesërisht mund t'i atribuohet aktivitetit proinflamator dhe / ose rritjeve të depërtueshmërisë së barrierës së trurit në gjak në gjendje depresioni që shkakton shprehje të reduktuar në lëngun cerebrospinal. 80 Marrëdhënia midis VEGF dhe përgjigjes së trajtimit është e paqartë ; një studim i kohëve të fundit nuk gjeti asnjë lidhje midis VEGF serumit ose BDNF me reagimin ose ashpërsinë e depresionit, megjithë uljet krahas trajtimit antidepresiv. 81 Faktori i rritjes i ngjashëm me insulinën-1 është një faktor shtesë me funksione neurogjenike që mund të rritet në depresion, duke reflektuar një çekuilibër në proceset neurotrofike.82,83 Faktori bazë i rritjes së fibroblastit (ose FGF-2) është anëtar i familjes së faktorit të rritjes së fibroblastit dhe shfaqet më i lartë në depresion sesa grupet e kontrollit.84 Sidoqoftë, raportet nuk janë konsistente; njëri zbuloi se kjo proteinë ishte më e ulët në MDD sesa kontrollet e shëndetshme, por u zvogëlua më tej krahas trajtimit antidepresiv.85

Faktorët e mëtejshme e rritjes që nuk janë hulumtuar sa duhet në depresion përfshijnë tirozinë kinazës 2 dhe i tretshëm FMS-si tyrosine kinase-1 (gjithashtu i quajtur sVEGFR-1) e cila vepron në sinergji me VEGF, dhe receptorët tirozinë kinazës (që lidhin BDNF) mund të zbutet në depresion. 86 Faktori i rritjes së plaçkës është gjithashtu pjesë e familjes VEGF, por nuk është studiuar në mostrat sistematikisht të depresuara për njohuritë tona.

Gjetjet e Metabolic Biomarker në Depresion

Të biomarkers kryesore që lidhen me sëmundje metabolike përfshijnë leptin, adiponectin, ghrelin, triglycerides, densitet të lartë lipoprotein (HDL), glukozë, insulinë dhe albumin.87 Shoqatat midis shumë prej tyre dhe depresioni janë shqyrtuar: leptin88 dhe ghrelin89 duket më e ulët në depresion sesa kontrollet në periferinë dhe mund të rritet së bashku me trajtimin antidepresiv ose remisionin. Rezistenca e insulinës mund të rritet në depresion, megjithëse me sasi të vogla. Profilet lipid të 90, duke përfshirë HDL-kolesterolin, shfaqen të ndryshuar në shumë pacientë me depresion, përfshirë ato pa sëmundje komorbide fizike, megjithëse kjo marrëdhënie është komplekse dhe kërkon sqarim të mëtejshëm.91 Përveç kësaj, hyperglycemia92 dhe hypoalbuminemia93 në depresion janë raportuar në shqyrtime.

Hetimet e gjendjeve të përgjithshme metabolike po bëhen gjithnjë e më të shpeshta duke përdorur panele metabolomike të molekulave të vogla me shpresën për të gjetur një nënshkrim të fortë biokimik për çrregullimet psikiatrike. Në një studim të fundit duke përdorur modelimin e inteligjencës artificiale, një grup metabolitësh që ilustrojnë rritjen e sinjalizimit të glukozëslipidit ishte shumë parashikues i një diagnoze MDD, 94 mbështetëse e studimeve të mëparshme.95

Gjetjet në neurotransmetues në Depresion

Ndërsa vëmendja e kushtuar monoaminave në depresion ka dhënë trajtime relativisht të suksesshme, nuk janë identifikuar shënues të fortë neurotransmetues për të optimizuar trajtimin bazuar në selektivitetin e synimeve monoamine të ilaqet kundër depresionit. Pikat e fundit të punës drejt receptorit të serotoninës (5-hidroksitriptaminë) 1A si potencialisht të rëndësishëm për diagnozën dhe prognozën e depresionit, në pritje të teknikave të reja gjenetike dhe të imazhit.96 Ka trajtime të reja të mundshme që synojnë 5-hidroksitriptamina; për shembull, duke përdorur një administrim me çlirim të ngadaltë të 5-hidroksitriptofanit.97 Transmetimi i shtuar i dopaminës ndërvepron me neurotransmetuesit e tjerë për të përmirësuar rezultatet njohëse si marrja e vendimeve dhe motivimi.98 Në mënyrë të ngjashme, neurotransmetuesit glutamate, noradrenaline, histamine dhe serotonin mund të ndërveprojnë dhe të aktivizojnë si pjesë e një përgjigje stresi të lidhur me depresionin; kjo mund të ulë prodhimin e 5-hidroksitriptaminës përmes "përmbytjes". Një rishikim i kohëve të fundit përcakton këtë teori dhe sugjeron që në TRD, kjo mund të kthehet (dhe 5-HT të rikthehet) përmes trajtimit multimodal që synon shumë neurotransmetues.99 Interesante, rritjet e serotoninës nuk ndodhin gjithmonë bashkë me përfitimet antidepresive terapeutike.100 Pavarësisht nga kjo , metabolitët neurotransmetues siç janë 3-metoksi-4-hidroksifenilglikoli, i noradrenalinës, ose acidit homovanillik, të dopaminës, shpesh është zbuluar se rriten së bashku me zvogëlimin e depresionit me trajtim antidepresiv101,102 ose që nivelet e ulëta të këtyre metabolitëve parashikojnë një përgjigje më të mirë ndaj Trajtimi SSRI.102,103

Gjetjet Neuroendokrine në Depresion

Kortizoli është biomarkeri më i zakonshëm i aksit HPA që është studiuar në depresion. Shqyrtime të shumta janë fokusuar në vlerësimet e ndryshme të aktivitetit HPA; në përgjithësi, këto tregojnë se depresioni lidhet me hiperkortisoleminë dhe se reagimi i zgjimit të kortizolit shpesh është i zbutur. 104,105 Kjo mbështetet nga një rishikim i kohëve të fundit i niveleve kronike të kortizolit të matur në flokë, duke mbështetur hipotezën e hiperaktivitetit të kortizolit në depresion por hipoaktivitet në sëmundje të tjera si çrregullim panik.106 Për më tepër, veçanërisht, nivelet e larta të kortizolit mund të parashikojnë një përgjigje më të dobët ndaj terapisë psikologjike 107 dhe antidepresionit 108. Historikisht, treguesi më premtues neuroendokrin i përgjigjes së trajtimit të ardhshëm ka qenë testi i shtypjes së dexamethasone, ku mungesa e mbarimit të kortizolit pas administrimit të dexametazonit lidhet me një gjasat më të ulët të faljes së mëvonshme. Megjithatë, ky fenomen nuk është konsideruar mjaft i fuqishëm për aplikim klinik. Treguesit e lidhur me hormonin e çlirimit të kortikotropinës dhe hormonet adrenokortikotropin si dhe vazopresinën janë zbuluar në mënyrë të papërshtatshme për depresion dhe dehidroepiandrosteroni është zbutur; raporti i kortizolit me dehidroepiandrosteron mund të ngrihet si një marker relativisht i qëndrueshëm në TRD, që vazhdon pas remisionit. 109 Disfunksionet e hormoneve neuroendokrine kanë qenë prej kohësh i lidhur me depresionin dhe hipotiroidizmi gjithashtu mund të luajë një rol shkaktar në disponimin e depresionit.110 Për më tepër, përgjigjet tiroide munden normalizohet me trajtim të suksesshëm për depresion.111

Brenda sa më sipër, është e rëndësishme gjithashtu të merren parasysh rrugët e sinjalizimit nëpër sisteme, të tilla si glukogjen sintaza kinaza-3, proteina kinaza e aktivizuar nga mitogjeni dhe adenozina ciklike 3?, 5? -Monofosfat, e përfshirë në plasticitetin sinaptik112 dhe modifikuar nga ilaqet kundër depresionit.113 Më tej Kandidatët potencialë të biomarkerëve që përfshijnë veçanërisht sistemet biologjike maten duke përdorur imazheri neurologjike ose gjenetikë. Në përgjigje të mungesës së diferencave të fuqishme dhe kuptimplota gjenomike midis popullatave të depresionuara dhe atyre jo të depresionuara, 114 qasje të reja gjenetike të tilla si rezultatet poligjenike115 ose gjatësia telomere116,117 mund të jenë më të dobishme. Biomarkera shtesë që fitojnë popullaritet janë ekzaminimi i cikleve cirkadike ose biomarkerëve kronobiologjikë duke përdorur burime të ndryshme. Aktigrafia mund të sigurojë një vlerësim objektiv të gjumit dhe aktivitetit të zgjimit dhe pushimit përmes një akselerometri, dhe pajisjet aktigrafike mund të masin gjithnjë e më shumë faktorë shtesë siç është ekspozimi i dritës. Kjo mund të jetë më e dobishme për zbulimin sesa raportet subjektive të përdorura zakonisht për pacientët dhe mund të sigurojë parashikues të rinj të përgjigjes së trajtimit.118 Pyetja se cilat biomarkerë janë më premtues për përdorim përkthimor është një sfidë, e cila shtrihet më poshtë.

Sfidat aktuale

Për secilën nga këto pesë sisteme neurobiologjike të shqyrtuara, provat ndjekin një tregim të ngjashëm: ekzistojnë shumë biomarkerë që ekzistojnë që lidhen në disa aspekte me depresionin. Këto shënues shpesh ndërlidhen në një mënyrë komplekse, të vështirë në modele. Dëshmia është e paqëndrueshme, dhe ka të ngjarë që disa janë epiphenomena të faktorëve të tjerë dhe disa janë të rëndësishme në vetëm një nëngrup të pacientëve. Biomarkuesit ka të ngjarë të jenë të dobishëm përmes një sërë rrugësh (p.sh. ato që parashikojnë përgjigje të mëvonshme ndaj trajtimit, ato që tregojnë trajtime specifike sa më shumë të ngjarë të jenë efektive ose ato që ndryshojnë me ndërhyrjet pa marrë parasysh përmirësimet klinike). Duhen metoda të reja për të maksimizuar konsistencën dhe zbatueshmërinë klinike të vlerësimeve biologjike në popullatat psikiatrike.

Variabiliteti i Biomarkerit

Variacioni i biomarkerëve me kalimin e kohës dhe përgjatë situatave ka të bëjë më shumë me disa lloje (p.sh., proteomika) sesa të tjerat (gjenomika). Normat e standardizuara për shumë njerëz nuk ekzistojnë ose nuk janë pranuar gjerësisht. Në të vërtetë, ndikimi i faktorëve të mjedisit në tregues shpesh varet nga përbërja gjenetike dhe dallimet e tjera fiziologjike mes njerëzve që nuk mund të llogariten të gjitha. Kjo e bën vlerësimin e aktivitetit biomarkues dhe identifikimin e anomalive biologjike, të vështira për t'u interpretuar. Për shkak të numrit të biomarkuesve potencialë, shumë prej tyre nuk janë matur gjerësisht ose në një panel të plotë së bashku me shënuesit e tjerë relevantë.

Shumë faktorë janë raportuar të ndryshojnë nivelet e proteinave nëpër sistemet biologjike në pacientët me çrregullime emocionale. Së bashku me faktorët që lidhen me hulumtimin, si kohëzgjatja dhe kushtet e ruajtjes (të cilat mund të shkaktojnë degradimin e disa përbërjeve), këto përfshijnë kohën e ditës së matur, etninë, stërvitjen, dietën 119 (p.sh. aktivitetin mikrobiomik, sidomos me kusht që shumica e studimeve të biomarkerëve të gjakut nuk kërkojnë një mostër agjërimi), 120 pirja e duhanit dhe përdorimi i substancave, 121 si dhe faktorët shëndetësorë (të tilla si inflamatorë komorbidë, sëmundje kardiovaskulare ose të tjera fizike). Për shembull, megjithëse inflamacioni i rritur është vërejtur në individë të depresuar, por ndryshe të shëndetshëm, në krahasim me grupet e parregulluara, individët në depresion të cilët gjithashtu kanë një gjendje të lidhur me imunitetin komorbid shpesh kanë nivele edhe më të larta të citokineve sesa ato që nuk kanë depresion ose sëmundje.122 Disa faktorë të shquar me përfshirja e mundshme në marrëdhëniet ndërmjet biomarkerëve, depresionit dhe reagimit të trajtimit janë të përshkruara më poshtë.

Stresi. Të dyja përgjigjet endokrine dhe imune kanë role të njohura për t'iu përgjigjur stresit (fiziologjik ose psikologjik) dhe stresi i përkohshëm në kohën e mbledhjes së mostrave biologjike matet rrallë në studime kërkimore megjithë ndryshueshmërinë e këtij faktori midis individëve që mund të theksohen nga rryma simptoma depresive. Si stressors psikologjik akut dhe kronik veprojnë si një sfidë imune, duke theksuar përgjigjet inflamatore në afat të shkurtër dhe afatgjatë. Ky konstatim shtrihet në përvojën e stresit të hershëm të jetës, i cili është shoqëruar me ngritje inflamatore të rritur që janë të pavarura nga stresi që përjetohet si një i rritur.123,124 Gjatë përvojës traumatike të fëmijërisë, inflamacion i rritur është raportuar gjithashtu vetëm në ato fëmijë që aktualisht ishin në depresion. 125,126 Në anën tjetër, njerëzit me depresion dhe një histori të traumës së fëmijërisë mund të kenë përgjigje të kortizolit të padëshiruar ndaj stresit, krahasuar me ato me depresion nuk ka trauma në jetë të hershme. 127 Ndryshimet e aksit HPA të shkaktuara nga stresi duken të ndërlidhura me funksionin kognitiv, 128 si dhe nëntipet e depresionit ose variacion në gjenet që lidhen me HPA.129 Stresi gjithashtu ka efekte të dëmshme afatshkurtra dhe afatgjata në neurogjenezën 130 dhe neuronet tjera nervore mekanizma. 131 Është e paqartë saktësisht se si trauma e fëmijërisë ndikon shënuesit biologjik në depresion por është e mundur që stresi i hershëm i jetesës i predispozon disa individë që të durojnë reagimet e stresit në moshën e rritur që përforcohet psikologjikisht dhe / ose biologjikisht.

Funksionimi njohës. Disfunksionet neurokognitive ndodhin shpesh tek personat me çrregullime emocionale, madje edhe në MDD.133 të pa medikuar. Deficitë njohëse shfaqen kumulative përkrah rezistencës së trajtimit. 134 Neurobiologjikisht, sistemi axon129 dhe sistemet neurotrofike 135 ka të ngjarë të luajnë një rol kyç në këtë marrëdhënie. Neurotransmitters noradrenaline dhe dopamine ka të ngjarë të rëndësishme për proceset kognitive të tilla si të mësuarit dhe kujtesës. 136 Përgjigjet inflamatore të ngritura kanë qenë të lidhura me rënien njohëse dhe mund të ndikojnë në funksionimin kognitiv në episodet depresive, 137 dhe në remision, përmes një sërë mekanizmash. Krogh et al138 propozoi që CRP është më i lidhur ngushtë me performancën njohëse sesa me simptomat kryesore të depresionit.

Mosha, gjinia dhe BMI. Mungesa apo prania dhe drejtimi i dallimeve biologjike midis burrave dhe grave ka qenë veçanërisht e ndryshueshme në provat e deritanishme. Ndryshimet e hormoneve neuroendokrine midis burrave dhe grave ndërveprojnë me ndjeshmërinë e depresionit. Një përmbledhje e studimeve të inflamacioneve ka raportuar se kontrollimi për moshën dhe gjininë nuk ka ndikuar në ndryshimet e kontrollit të pacientëve në citokinet inflamatore (megjithëse shoqata në mes të IL-140 dhe depresionit reduktohet duke rritur moshën, që është në përputhje me teoritë se inflamacioni përgjithësisht rritet me moshën) .6 Dallimet VEGF ndërmjet pacientëve dhe kontrollit janë më të mëdha në studimet që vlerësojnë mostrat e rinj, ndërkohë që gjinia, BMI dhe faktorët klinikë nuk kanë ndikuar në këto krahasime në një nivel meta-analitik.41,141 Megjithatë, mungesa e përshtatjes për BMI në ekzaminimet e mëparshme të inflamacionit dhe depresionit duket të ngatërrojë dallimet shumë të rëndësishme të raportuara midis këtyre grupeve. 77 Indeksi i zgjatur i dhjamit është demonstruar përfundimisht për të stimuluar prodhimin e citokinës, si dhe për të qenë i lidhur ngushtë me shënuesit metabolik.41 Sepse medikamentet psikotrope mund të jetë shok me një shtim në peshë dhe një BMI më të lartë, dhe këto kanë qenë të lidhura me rezistencën e trajtimit në depresion, kjo është një fushë e rëndësishme për t'u shqyrtuar.

Ilaçet. Shumë studime të biomarkerëve në depresion (si ndër-sektorial ashtu edhe gjatësor) kanë mbledhur ekzemplarët bazë në pjesëmarrësit e pa mjekuar për të zvogëluar heterogjenitetin. Sidoqoftë, shumë nga këto vlerësime merren pas një periudhe larjeje nga mjekimi, i cili lë faktorin potencial të rëndësishëm ngatërrues të ndryshimeve të mbetura në fiziologji, përkeqësuar nga një gamë e gjerë trajtimesh në dispozicion që mund të kenë pasur efekte të ndryshme në inflamacion. Disa studime kanë përjashtuar përdorimin e ilaçeve psikotrope, por jo të tjera: në veçanti, pilula kontraceptive orale lejohet shpesh në pjesëmarrësit e hulumtimit dhe nuk kontrollohet për në analiza, e cila kohët e fundit është treguar se rrit nivelet e hormoneve dhe citokinës. 143,144 Disa studime tregojnë se antidepresiv medikamentet kanë efekte në përgjigjen inflamatore, 34,43,49,145 147 boshti HPA, 108 neurotransmetues, 148 dhe aktiviteti neurotrofik149. Sidoqoftë, trajtimet e shumta të mundshme për depresionin kanë veti të dallueshme dhe komplekse farmakologjike, duke sugjeruar se mund të ketë efekte diskrete biologjike të opsioneve të ndryshme të trajtimit, të mbështetura nga të dhënat aktuale. Beenshtë teorizuar se përveç efekteve monoamine, ilaçet specifike që synojnë serotoninën (dmth. SSRIs) ka të ngjarë të synojnë ndërrimet e Th2 në inflamacion dhe ilaqet kundër depresionit noradrenergjik (p.sh. SNRI-të) ndikojnë në një ndërrim Th1 Nuk është ende e mundur të përcaktoni efektet e ilaçeve individuale ose të kombinuara në biomarker. Këto mund të ndërmjetësohen nga faktorë të tjerë duke përfshirë kohëzgjatjen e trajtimit (disa prova vlerësojnë përdorimin afatgjatë të ilaçeve), heterogjenitetin e mostrës dhe mos shtresimin e pjesëmarrësve si përgjigje ndaj trajtimit.

heterogjeniteti

Metodologjike. Siç përmendet më sipër, dallimet (në mes dhe brenda studimeve) në lidhje me të cilat trajtimet (dhe kombinimet) që pjesëmarrësit po marrin dhe kanë marrë më parë, janë të detyruara të futin heterogjenitet në gjetjet e hulumtimit, veçanërisht në hulumtimet biomarkere. Përveç kësaj, shumë karakteristika të tjera të dizajnit dhe mostrës ndryshojnë nga studimet, duke rritur kështu vështirësitë me interpretimin dhe atribuimin e gjetjeve. Këto përfshijnë parametrat e matjes së biomarkerit (p.sh., kits test) dhe metodat e grumbullimit, ruajtjes, përpunimit dhe analizimit të shënuesve në depresion. Hiles et al141 shqyrtoi disa burime të mospërputhjes në literaturën mbi inflamacionin dhe gjeti se saktësia e diagnozës së depresionit, BMI dhe sëmundjet komorbidale ishin më të rëndësishmet për tu llogaritur në vlerësimin e inflamacionit periferik mes grupeve të depresuara dhe të paepresuara.

Klinike. Heterogjeniteti i gjerë i popullatave në depresion është i dokumentuar mirë151 dhe është një kontribues kritik për të krahasuar gjetjet brenda literaturës kërkimore. Është e mundshme që edhe brenda diagnozave, profilet biologjike jonormale janë të kufizuara në subsets të individëve që nuk mund të jenë të qëndrueshme me kalimin e kohës. Subgroups kohezive të njerëzve që vuajnë nga depresioni mund të identifikohen përmes një kombinimi të faktorëve psikologjik dhe biologjik. Më poshtë, ne e përshkruajmë potencialin për eksplorimin e nëngrupeve në përmbushjen e sfidave që paraqesin ndryshueshmëria dhe heterogjeniteti i biomarkëtarëve.

Nëntypes brenda Depresionit

Deri më tani, asnjë nëngrup homogjen brenda episodeve ose çrregullimeve të depresionit ka qenë në gjendje të bëjë me besueshmëri dallimin midis pacientëve bazuar në paraqitjet e simptomave ose reagimin e trajtimit.152 Ekzistenca e një nëngrupi në të cilin aberimet biologjike janë më të theksuara do të ndihmonte për të shpjeguar heterogjenitetin midis studimeve të mëparshme dhe mund të katalizonte rrugën drejt trajtimit të shtresuar. Kunugi et al153 kanë propozuar një grup prej katër nëntipeve të mundshëm bazuar në rolin e sistemeve të ndryshme neurobiologjike që shfaqin nëntipe të rëndësishme klinike në depresion: ata me hiperkortizolizëm që paraqesin depresion melankolik, ose hipokortizolizëm që pasqyrojnë një nëntip atipik, një nëngrup i pacientëve të lidhur me dopaminën që mund të paraqiten dukshëm me anhedonia (dhe mund të përgjigjen mirë, p.sh. aripiprazoli) dhe një nënlloj inflamator i karakterizuar nga inflamacion i ngritur. Shumë artikuj që përqendrohen në inflamacion kanë specifikuar rastin për ekzistencën e një «nëntipi inflamator» brenda depresionit.55,56,154,155 Korrelacionet klinike të inflamacionit të ngritur janë ende të papërcaktuara dhe janë bërë disa përpjekje të drejtpërdrejta për të zbuluar se cilët pjesëmarrës mund të përbëjnë këtë grup. Beenshtë propozuar që njerëzit me depresion atipik mund të kenë nivele më të larta të inflamacionit sesa nëntipi melankolik, 156 që ndoshta nuk është në përputhje me gjetjet në lidhje me boshtin HPA në nëntipet melankolike dhe atipike të depresionit. TRD37 ose depresioni me simptoma të dukshme somatike157 është paraqitur gjithashtu si një nënlloj i mundshëm inflamator, por neurovegjetative (gjumi, oreksi, humbja e epshit), gjendja shpirtërore (përfshirë disponimin e ulët, vetëvrasja dhe nervozizmi) dhe simptomat kognitive (përfshirë paragjykimin afektiv dhe fajin) 158 të gjitha paraqiten të lidhura me profilet biologjike. Kandidatët e mëtejshëm të mundshëm për një nënlloj inflamator përfshijnë përvojën e simptomave të ngjashme me sjelljen e sëmundjes 159,160 ose një sindromi metabolik. 158

Dëshira për mania (hypo) mund të dallojë biologjikisht ndërmjet pacientëve që vuajnë nga depresioni. Dëshmitë tani sugjerojnë se sëmundjet bipolare janë një grup shumëdimensional i çrregullimeve të humorit, me çrregullim subsyndromal bipolar të gjetur më shumë se sa ishte njohur më parë. koha mesatare për të korrigjuar diagnozën që shpesh kalon një dekadë 161 dhe kjo vonesë që shkakton shkallën më të madhe dhe koston e sëmundjes së përgjithshme.162 Me shumicën e pacientëve me çrregullime bipolare që fillimisht paraqesin një ose më shumë episode depresive dhe depresioni unipolar është diagnoza më e shpeshtë e identifikimit faktorët që mund të dallojnë në mes të depresionit unipolar dhe bipolar ka implikime thelbësore. Çrregullimet e spektrit bipolar të 163 ka gjasa të jenë zbuluar në disa hetime të mëparshme biomarkere MDD dhe shpërndarjet e provave kanë treguar diferencimin e aktivitetit të HPA axis164 ose inflamacion109 midis bipolar dhe unipo depresioni i larte. Megjithatë, këto krahasime janë të pakta, posedojnë madhësi të vogla të kampioneve, kanë identifikuar efekte jo të rëndësishme të trendit ose popullata të rekrutuara që nuk ishin karakterizuar mirë nga diagnoza. Këto hetime gjithashtu nuk e shqyrtojnë rolin e reagimit të trajtimit në këto marrëdhënie.

Të dy çrregullimet bipolare 167 dhe rezistenca e trajtimit 168 nuk janë konstrukte dikotomike dhe shtrihen në vazhdim, gjë që rrit sfidën e identifikimit të nëntipit. Përveç nënpikimit, vlen të përmendet se shumë anomalitë biologjike të vërejtura në depresion gjenden në mënyrë të ngjashme në pacientët me diagnoza të tjera. Kështu, ekzaminimet transdiagnostike gjithashtu janë potencialisht të rëndësishme.

Sfidat e matjes së biomarkerëve

Përzgjedhja e biomarkerëve. Numri i madh i biomarkerëve potencialisht të dobishëm paraqet një sfidë për psikobiologjinë në përcaktimin se cilët markues janë të implikuar në cilën mënyrë dhe për kë. Për të rritur sfidën, relativisht pak prej këtyre biomarkerëve i janë nënshtruar hetimit të mjaftueshëm në depresion, dhe për shumicën, rolet e tyre precize në popullata të shëndetshme dhe klinike nuk janë kuptuar mirë. Pavarësisht kësaj, janë bërë një numër përpjekjesh për të propozuar panele premtuese të biomarkerit. Përveç 16 grupeve të markave dhe të të gjithë markuesve me potencial të fortë, 27 Lopresti et al përshkruajnë një grup shtesë të gjerë të shënuesve të stresit oksidativ me potencial për të përmirësuar përgjigjen e trajtimit.28 Papakostas et al përcaktuan apriori një grup prej nëntë shënuesve serumë që shtrihen sisteme biologjike (BDNF, kortizol, receptor i tretshëm TNF? tip II, alfa1 antitripsinë, apolipoproteinë CIII, faktor epidermal i rritjes, mieloperoksidaza, prolaktina dhe rezistenca) në vlerësimin dhe replikimin e mostrave me MDD. Pasi të kombinohen, një masë e përbërë e këtyre niveleve ishte në gjendje të bënte dallimin midis MDD dhe grupeve të kontrollit me saktësi 80% 90 %.169 Ne propozojmë që edhe këto të mos i mbulojnë të gjithë kandidatët e mundshëm në këtë fushë; shih Tabelën 2 për një përcaktim jo-shterues të biomarkerëve me potencial për depresion, që përmban të dy ata me një bazë provash dhe shënjues të rinj premtues.

Teknologji. Për shkak të përparimeve teknologjike, tani është e mundur (me të vërtetë, e përshtatshme) të masë një grup të madh biomarkues njëkohësisht me një kosto më të ulët dhe me ndjeshmëri më të lartë sesa ka qenë rasti më parë. Aktualisht, kjo aftësi për të matur komponimet e shumta është përpara aftësisë sonë për të analizuar dhe interpretuar në mënyrë efektive të dhënat, diçka që 170 do të vazhdojë me rritjen e vargjeve të biomarkerëve dhe shënuesve të rinj si me metabolomikën. Kjo është kryesisht për shkak të mungesës së të kuptuarit në lidhje me rolet precize dhe ndërlidhjet ndërmjet shënuesve, si dhe një zotërim të pamjaftueshëm të asaj se si shënuesit e lidhur lidhen me nivele të ndryshme biologjike (p.sh., gjenetike, transkriptimi, proteina) brenda dhe ndërmjet individëve. Të dhëna të mëdha duke përdorur metoda të reja analitike dhe standarde do të ndihmojnë në trajtimin e kësaj dhe do të propozohen metodologji të reja; një shembull është zhvillimi i një qasjeje statistikore të bazuar në analizën e fluksit për të zbuluar shënues të rinj potencialë të metabolizmit bazuar në reagimet e tyre në mes të rrjeteve dhe integrimin e shprehjes së gjeneve me të dhënat e metabolitit.171 Teknikat e mësimit të makinës tashmë janë duke u aplikuar dhe do të ndihmojnë me modelet që përdorin biomarkuesin të dhënat për të parashikuar rezultatet e trajtimit në studime me të dhëna të mëdha.172

Biomarkerët e grumbullimit. Ekzaminimi i një grupi të biomarkerëve njëkohësisht është një alternativë për inspektimin e shënjuesve të izoluar që mund të ofrojnë një këndvështrim më të saktë në rrjetin kompleks të sistemeve biologjike ose rrjeteve.26 Gjithashtu, për të ndihmuar me shkëputjen e provave të kundërta në këtë literaturë deri më tani (veçanërisht, kur dhe bashkëveprimet kuptohen mirë), të dhënat e biomarkerit mund të grumbullohen ose indeksohen. Një sfidë është identifikimi i metodës optimale të kryerjes së kësaj, dhe kjo mund të kërkojë përmirësime në teknologji dhe / ose teknika të reja analitike (shih seksionin "Të dhëna të mëdha"). Historikisht, raportet midis dy biomarkerëve të veçantë kanë dhënë gjetje interesante. 109,173 Pak përpjekje janë bërë për të grumbulluar të dhëna të biomarkerëve në një shkallë më të gjerë, të tilla si ato që përdorin analizën e përbërësit kryesor të rrjeteve të citokinave proinflamatore.174 Në një meta-analizë, citokinat proinflamatore kanë qenë konvertuar në një rezultat të madhësisë me efekt të vetëm për secilin studim, dhe në përgjithësi tregoi inflamacion dukshëm më të lartë para trajtimit antidepresiv, duke parashikuar mosrespektimin pasues në studimet ambulatore. Panelet e përbërë të biomarkerëve janë njëkohësisht një sfidë dhe mundësi për kërkime në të ardhmen për të identifikuar gjetjet kuptimplota dhe të besueshme që mund të zbatohen për të përmirësuar rezultatet e trajtimit.43 Një studim nga Papakostas et al mori një qasje alternative, duke zgjedhur një panel të biomarkerëve heterogjenë të serumit (me inflamacion, Boshti HPA dhe sistemet metabolike) që ishte treguar të ndryshojnë midis individëve të depresionuar dhe kontrollit në një studim të mëparshëm dhe i kompozoi këto në një rezultat rreziku që ndryshonte në dy mostra të pavarura dhe një grup kontrolli me> 80% ndjeshmëri dhe specifikë.169

Të dhëna të mëdha. Përdorimi i të dhënave të mëdha është ndoshta i nevojshëm për adresimin e sfidave aktuale të përshkruara për heterogjenitetin, ndryshueshmërinë e biomarkerit, identifikimin e shenjave optimale dhe sjelljen e fushës drejt kërkimit përkthimor, të aplikuar në depresion. Sidoqoftë, siç u theksua më sipër, kjo sjell sfida teknologjike dhe shkencore.175 Shkencat shëndetësore kanë filluar së fundmi përdorimin e analizave të të dhënave të mëdha, një dekadë apo më vonë më vonë sesa në sektorin e biznesit. Sidoqoftë, studime të tilla si iSPOT-D152 dhe konsorciume të tilla si Konsorciumi Gjenetikë Psikiatrike176 po përparojnë me kuptimin tonë të mekanizmave biologjike në psikiatri. Algoritmet e të mësuarit makinerik, në shumë pak studime, kanë filluar të zbatohen në biomarkerët për depresion: një hetim i kohëve të fundit grumbulloi të dhëna nga> 5,000 pjesëmarrës të 250 biomarkerëve; pas imputimit të shumëfishtë të të dhënave, u krye një regresion i nxitur nga mësimi makiner, duke treguar 21 biomarker të mundshëm. Pas analizave të mëtejshme të regresionit, tre biomarkerë u zgjodhën si shoqërues më të fortë me simptomat depresive (madhësia shumë e ndryshueshme e qelizave të kuqe të gjakut, nivelet e glukozës në serum dhe nivelet e bilirubinës). Autorët konkludojnë se të dhënat e mëdha mund të përdoren në mënyrë efektive për gjenerimin e hipotezave.177 Projekte më të mëdha fenotipizimi të biomarkerëve tani janë duke u zhvilluar dhe do të ndihmojnë për të çuar përpara udhëtimin tonë në të ardhmen e neurobiologjisë së depresionit.

Perspektivat e ardhshme

Identifikimi i Panelit Biomarker

Gjetjet në literaturë deri më sot kërkojnë përsëritje në studime në shkallë të gjerë. Kjo është veçanërisht e vërtetë për biomarkuesit e rinj, të tillë si timusi i kemokinës dhe kemokina e rregulluar nga aktivizimi dhe faktori i rritjes së tirosinë kinazës 2 të cilat, për njohuritë tona, nuk janë hetuar në mostrat e kontrollit klinikisht të depresionuar dhe të shëndetshëm. Studimet e të dhënave të mëdha duhet të vlerësojnë panelet gjithëpërfshirëse të biomarkerëve dhe të përdorin teknika të sofistikuara të analizës për të konstatuar plotësisht marrëdhëniet midis shënuesve dhe atyre faktorëve që i modifikojnë ato në popullatat klinike dhe joklinike. Për më tepër, replikimet në shkallë të gjerë të analizës së komponentit kryesor mund të krijojnë grupe shumë të ndërlidhura të biomarkerëve dhe gjithashtu mund të informojnë përdorimin e "përbërjeve" në psikiatrinë biologjike, e cila mund të rrisë homogjenitetin e gjetjeve të ardhshme.

Zbulimi i Nën-Tipave Homogjene

Lidhur me përzgjedhjen e biomarkerëve, mund të kërkohen panele të shumëfishta për rrugët e ndryshme potenciale që hulumtimi mund të implikojë. Të mbledhura së bashku, provat aktuale tregojnë se profilet e biomarker janë sigurisht, por ndryshohen në mënyrë abstruse në një nënpopullim të individëve që aktualisht vuajnë nga depresioni. Kjo mund të krijohet brenda ose në të gjithë kategoritë diagnostike, të cilat do të përbënin disa mospërputhje të gjetjeve që mund të vërehen në këtë literaturë. Quantifikimi i një nëngrupi biologjik (ose nëngrupësh) mund të lehtësohet më së shumti nga një analizë e madhe e grupeve të paneleve të rrjetit biomarkues në depresion. Kjo do të ilustrojë ndryshueshmërinë brenda popullsisë; analizat latente të klasës mund të shfaqin karakteristika të dallueshme klinike të bazuara në, për shembull, inflamacion.

Efektet specifike të trajtimit ndaj inflamacionit dhe reagimit

Të gjitha trajtimet e përshkruara zakonisht për depresion duhet të vlerësohen tërësisht për efektet e tyre specifike biologjike, duke llogaritur gjithashtu efektivitetin e sprovave të trajtimit. Kjo mund të mundësojë konstruktet që lidhen me biomarkuesit dhe prezantimet e simptomave për të parashikuar rezultatet e një trajtimi të ndryshëm antidepresant në një mënyrë më të personalizuar dhe mund të jetë e mundur në kontekstin e depresionit unipolar dhe bipolar. Kjo ka të ngjarë të jetë e dobishme për trajtimet e reja potenciale, si dhe trajtimet e treguara aktualisht.

Përcaktimi i ardhshëm i reagimit të trajtimit

Përdorimi i teknikave të mësipërme ka të ngjarë të rezultojë në një aftësi të përmirësuar për të parashikuar rezistencën e trajtimit në mënyrë prospektive. Masat më autentike dhe të vazhdueshme (p.sh., afatgjata) të përgjigjes ndaj trajtimit mund të kontribuojnë në këtë. Vlerësimi i masave të tjera të vlefshme për mirëqenien e pacientit (si cilësia e jetës dhe funksionimi i përditshëm) mund të japin një vlerësim më holistik të rezultateve të trajtimit që mund të lidhen më ngushtë me biomarkuesit. Ndërkohë që aktiviteti biologjik mund të mos jetë në gjendje të dallojë reaguesit e trajtimit nga ata që nuk përgjigjen, matja e njëkohshme e biomarkuesve me variablat psikosocialë ose demografikë mund të integrohet me informacionin biomarkues në zhvillimin e një modeli parashikuese të përgjigjes së pamjaftueshme të trajtimit. Nëse një model i besueshëm është zhvilluar për të parashikuar përgjigje (ose për popullatën në depresion ose nënpopullim) dhe është validuar në mënyrë retrospektive, një dizajn përkthyes mund të përcaktojë zbatueshmërinë e tij në një gjykim të kontrolluar të madh.

Drejt trajtimeve të stratifikuara

Aktualisht, pacientët me depresion nuk drejtohen sistematikisht të marrin një program të optimizuar ndërhyrjeje. Nëse vërtetohet, një model i shtresuar i gjykimit mund të përdoret për të provuar një model për të parashikuar mosrespektimin dhe / ose për të përcaktuar se ku një pacient duhet të gjykohet në një model të kujdesit të shkallëzuar. Kjo mund të jetë e dobishme si në mjedisin e trajtimit të standardizuar, ashtu edhe në atë natyralist, përmes llojeve të ndryshme të ndërhyrjes. Në fund të fundit, një model i zbatueshëm klinikisht mund të zhvillohet për t'u siguruar individëve trajtimin më të përshtatshëm, për të njohur ata që ka të ngjarë të zhvillojnë depresion rezistent dhe të ofrojnë kujdes dhe monitorim të shtuar të këtyre pacientëve. Pacientët e identifikuar si të rrezikuar për rezistencë ndaj trajtimit mund të përshkruhet një terapi shoqëruese psikologjike dhe farmakologjike ose farmakoterapi e kombinuar. Si një shembull spekulativ, pjesëmarrësit me pa ngritje citokine proinflamatore mund të tregohet se marrin terapi psikologjike sesa farmakologjike, ndërsa një nëngrup i pacientëve me inflamacion veçanërisht të lartë mund të marrin një agjent anti-inflamator në shtim të trajtimit standard. Ngjashëm me shtresëzimin, strategjitë e personalizuara të përzgjedhjes së trajtimit mund të jenë të mundshme në të ardhmen. Për shembull, një individ i veçantë në depresion mund të ketë TNF dukshëm të lartë? nivelet, por asnjë anomali tjetër biologjike, dhe a mund të përfitojnë nga trajtimi afatshkurtër me një TNF? antagonist.54 Trajtimi i personalizuar mund të përfshijë gjithashtu monitorimin e shprehjes së biomarkerit gjatë trajtimit për të informuar ndryshimet e mundshme të ndërhyrjes, kohëzgjatjen e terapisë së vazhdueshme të kërkuar ose për të zbuluar shënuesit e hershëm të rikthimit.

Synimet e Trajtimit Novel

Ekziston një numër i madh i trajtimeve të mundshme që mund të jenë efektive për depresionin, të cilat nuk janë ekzaminuar në mënyrë adekuate, duke përfshirë ndërhyrje të reja ose të ripozicionuara nga disiplina të tjera mjekësore. Disa nga shënjestrat më të njohura kanë qenë në ilaçe anti-inflamatore si celecoxib (dhe frenues të tjerë të ciklooksigjenazës-2), TNF? antagonistët etanercept dhe infliximab, minociklina ose aspirina. Këto duken premtuese.178 Përbërjet antiglukokortikoide, përfshirë ketokonazolin179 dhe metirapon, 180 janë hetuar për depresion, por të dy kanë të meta me profilin e tyre të efektit anësor dhe potenciali klinik i metyrapone është i pasigurt. Mifepristone181 dhe kortikosteroidet fludrocortisone dhe spironolactone, 182 dhe dexamethasone dhe hydrocortisone183 gjithashtu mund të jenë efektive në trajtimin e depresionit në planin afatshkurtër. Shënjestrimi i antagonistëve të receptorëve të glutamatit N-metil-d-aspartat, përfshirë ketaminën, mund të përfaqësojë trajtime efikase në depresion. 184 Acidet yndyrore poli-të pangopura Omega-3 ndikojnë në aktivitetin inflamator dhe metabolik dhe duket se demonstrojnë një efektshmëri për depresionin. 185 possibleshtë e mundur që statinat mund të kanë efekte antidepresive186 përmes rrugëve përkatëse neurobiologjike.187

Në këtë mënyrë, efektet biokimike të ilaqet kundër depresionit (shih Mjekimi seksioni) janë përdorur për përfitime klinike në disiplina të tjera: veçanërisht sëmundjet gastrointerologjike, neurologjike dhe simptomat jospecifik. 188 Efektet anti-inflamatore të ilaqet kundër depresionit mund të përfaqësojnë një mekanizëm për këto përfitime. Litiumi gjithashtu është sugjeruar të zvogëlojë inflamacionin, në mënyrë kritike përmes rrugëve të glikogjen sintazës kinase-3.

Insajtin e Dr. Alex Jimenez

Depresioni është një çrregullim i shëndetit mendor i karakterizuar nga simptoma të rënda që ndikojnë në gjendjen shpirtërore, duke përfshirë humbjen e interesit në aktivitete. Studimet e fundit kërkimore, megjithatë, kanë gjetur se mund të jetë e mundur për të diagnostikuar depresionin duke përdorur më shumë se vetëm simptomat e sjelljes së pacientit. Sipas studiuesve, identifikimi i biomarkuesve lehtësisht të arritshëm që mund të diagnostikojnë më me saktësi depresionin është thelbësore drejt përmirësimit të shëndetit të përgjithshëm dhe të mirëqenies së pacientit. Për shembull, gjetjet klinike tregojnë se individët me çrregullime të mëdha depresive ose MDD kanë nivele më të ulëta të molekulës acetil-L-karnitinë ose LAC në gjakun e tyre sesa kontrollet e shëndetshme. Në fund të fundit, krijimi i biomarkuesve për depresion potencialisht mund të ndihmojë në përcaktimin më të mirë të kujt është në rrezik të zhvillimit të çrregullimit, si dhe të ndihmojë profesionistët e kujdesit shëndetësor të përcaktojnë mundësinë më të mirë të trajtimit për një pacient me depresion.

Përfundim

Literatura tregon se përafërsisht dy të tretat e pacientëve me depresion nuk arrijnë remisionin tek një trajtim fillestar dhe se gjasat e mosrespektimit rriten me numrin e trajtimeve të gjykuara. Sigurimi i terapive joefektive ka pasoja të konsiderueshme për kostot individuale dhe shoqërore, duke përfshirë shqetësimin e vazhdueshëm dhe mirëqenien e dobët, rrezikun e vetëvrasjes, humbjen e produktivitetit dhe burimet e konsumuara të kujdesit shëndetësor. Literatura e madhe në depresion tregon një numër të madh biomarkuesish me potencial për të përmirësuar trajtimin për njerëzit me depresion. Përveç neurotransmetuesit dhe shënuesve neuroendokrinë të cilët kanë qenë subjekt i një studimi të përhapur për shumë dekada, zbulimet e kohëve të fundit theksojnë përgjigjen inflamatore (dhe sistemin imunitar në përgjithësi), faktorët metabolikë dhe të rritjes siç është e rëndësishme për depresionin. Megjithatë, prova e tepruar e kundërta ilustron se ka një numër sfidash që duhen trajtuar para se kërkimi biomarkëtar të mund të aplikohet në mënyrë që të përmirësohet menaxhimi dhe kujdesi i njerëzve me depresion. Për shkak të kompleksitetit absolut të sistemeve biologjike, ekzaminimet e njëkohshme të një gamë të plotë të shënuesve në mostrat e mëdha janë të një përfitimi të konsiderueshëm në zbulimin e ndërveprimeve midis gjendjeve biologjike dhe psikologjike në të gjithë individët. Optimizimi i matjes së dy parametrave neurobiologjike dhe masave klinike të depresionit ka të ngjarë të lehtësojë kuptueshmërinë më të madhe. Ky shqyrtim gjithashtu nxjerr në pah rëndësinë e ekzaminimit të faktorëve potencialë modifikues (si sëmundja, mosha, njohja dhe mjekimi) në mbledhjen e një kuptimi koherent të biologjisë së depresionit dhe mekanizmave të rezistencës ndaj trajtimit. Është e mundshme që disa markerë të tregojnë premtimin më të madh për parashikimin e përgjigjes ndaj trajtimit ose rezistencës ndaj trajtimeve specifike në një nëngrup të pacientëve dhe matja e njëkohshme e të dhënave biologjike dhe psikologjike mund të rrisë aftësinë për të identifikuar në mënyrë prospektive ata që janë në rrezik për rezultate të dobëta të trajtimit. Krijimi i një paneli biomarkues ka implikime për rritjen e saktësisë diagnostikuese dhe prognozës, si dhe për individualizimin e trajtimeve në fazën më të hershme të mundshme të sëmundjes depresive dhe zhvillimin e objektivave efektiv të trajtimit të ri. Këto implikime mund të kufizohen në nëngrupet e pacientëve me depresion. Rrugët drejt këtyre mundësive plotësojnë strategjitë e hulumtimit të kohëve të fundit për të lidhur më afër klinikat klinike me substratet themelore neurobiologjike. NUMX Përveç reduktimit të heterogjenitetit, kjo mund të lehtësojë një zhvendosje drejt barazisë së nderit mes shëndetit fizik dhe mendor. Është e qartë se edhe pse nevojitet shumë punë, krijimi i marrëdhënieve ndërmjet biomarkuesve përkatës dhe çrregullimeve depresive ka implikime të konsiderueshme për zvogëlimin e barrës së depresionit në një nivel individual dhe shoqëror.

Mirënjohje

Ky raport përfaqëson kërkime të pavarura të financuara nga Instituti Kombëtar i Kërkimeve Shëndetësore (NIHR) Qendra e Kërkimit Biomjekësor në Londrën Jugore dhe Maudsley NHS Foundation Trust dhe King s College në Londër. Pikëpamjet e shprehura janë të autorëve dhe jo domosdoshmërisht ato të NHS, NIHR ose Departamentit të Shëndetësisë.

Shënimet

Disclosure. AHY në vitet e fundit 3 ka marrë honorari për të folur nga Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honorari për konsultime nga Allergan, Livanova dhe Lundbeck, Sunovion, Janssen; dhe mbështetjen e granteve kërkimore nga Janssen dhe agjencitë financuese të Mbretërisë së Bashkuar (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC në vitet e fundit 3 ka marrë honorari për të folur nga Astra Zeneca (AZ), honorari për konsultime nga Allergan, Livanova dhe Lundbeck, dhe mbështetje nga grantet kërkimore nga Lundbeck dhe agjencitë financuese në Mbretërinë e Bashkuar (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Autorët nuk raportojnë konflikte të tjera të interesit në këtë punë.

Në përfundim,Ndërkohë studime të shumta kërkimore kanë gjetur qindra biomarkerë për depresionin, jo shumë kanë vendosur rolin e tyre në sëmundjen depresive ose sesi saktësisht informacioni biologjik mund të përdoret për të rritur diagnozën, trajtimin dhe prognozën. Sidoqoftë, artikulli i mësipërm rishikon literaturën në dispozicion për biomarkerët e përfshirë gjatë proceseve të tjera dhe krahason gjetjet klinike me atë të depresionit. Për më tepër, gjetjet e reja mbi biomarkuesit për depresion mund të ndihmojnë në diagnostikimin më të mirë të depresionit në mënyrë që të ndiqni një trajtim më të mirë. Informacioni i referuar nga Qendra Kombëtare e Informacionit të Bioteknologjisë (NCBI) . Fusha e informacionit tonë është e kufizuar në kiropraktikë, si dhe në dëmtime dhe kushte kurrizore. Për të diskutuar çështjen, ju lutem mos ngurroni të pyesni Dr. Jimenez ose të na kontaktoni at 915-850-0900.

I kuruar nga Dr Alex Jimenez

Tema të tjera: Dhimbje prapa

Dhimbje prapa është një nga shkaqet më të përhapura për paaftësinë dhe ditët e humbura në punë në të gjithë botën. Në fakt, dhimbja e shpinës i është atribuar si arsyeja e dytë më e shpeshtë për vizitat e zyrës së mjekut, e mbivlerësuar vetëm nga infeksionet e sipërme të frymëmarrjes. Përafërsisht 80 përqind e popullsisë do të përjetojë disa lloj dhimbjeje shpine të paktën një herë gjatë gjithë jetës së tyre. Shpina është një strukturë komplekse e përbërë nga kocka, nyje, ligamenta dhe muskuj, në mesin e indeve të tjera të buta. Për shkak të kësaj, lëndimet dhe / ose kushtet e rënduara, të tilla si disqe herniated, mund të çojë përfundimisht në simptomat e dhimbjes së shpinës. Lëndimet sportive ose dëmtimet e aksidentit të automobilit janë shpesh shkaku më i shpeshtë i dhimbjes së prapme, megjithatë, ndonjëherë lëvizjet më të thjeshta mund të kenë rezultate të dhimbshme. Për fat të mirë, mundësitë alternative të trajtimit, të tilla si kujdesi kiropraktik, mund të ndihmojnë në lehtësimin e dhimbjeve të shpinës nëpërmjet përdorimit të rregullimeve të kurrizit dhe manipulimeve manuale, në fund të fundit duke përmirësuar lehtësimin e dhimbjeve.

TEMA E MADHE E RENDESISHME: Manaxhimi i Kthimit te Krahut te Ulet

MORE SHUM TEMA: EXTRA EXTRA: PainDhimbje dhe trajtime kronike